Бупренорфин — как развивается зависимость

Что мне следует обсудить с врачом, прежде чем принимать бупренорфин?

Не используйте данный препарат, если у вас аллергия на бупренорфин (субутекс) или налоксон (наркан), или если вы использовали другое наркотическое средство в течение последних 4 часов.

Чтобы убедиться, что вы можете безопасно принимать бупренорфин, сообщите врачу, если у вас есть какие-либо из следующих проблем:

• астма, хроническое обструктивное заболевание легких, приступы апноэ во сне или другие нарушения дыхания;
• заболевания печени (особенно гепатит В или С);
• заболевания почек;
• щитовидной железы;
• проблемы с желудком;
• увеличенная предстательная железа, проблемы с мочеиспусканием;
• заболевания желчного пузыря;
• искривление позвоночника;
• Болезнь Аддисона (расстройство надпочечной железы);
• психические заболевания, личностные расстройства, или психотические эпизоды;

Бупренорфин может вызывать привыкание и должен использоваться только лицом, которому он был выписан. Никогда не давайте бупренорфин другому человеку, особенно тому, кто употреблял наркотики. Бупренорфин может привести к эффекту абстиненции у человека, который пристрастился к наркотикам. Храните лекарства в местах, где другие не смогут получить доступ к нему.

По данным Американской Федеральной службы по надзору за лекарственными препаратами сведений о том, может ли бупренорфин повредить будущему ребенку, нет. Бупренорфин может привести к зависимости или синдрому отмены у новорожденного, если мать принимает лекарство во время беременности. Сообщите врачу, если вы беременны или планируете беременность во время приема бупренорфина.

Бупренорфин может проникнуть в грудное молоко и повредить грудному ребенку. Вы не должны кормить ребенка грудью во время использования бупренорфина.

Не давайте это лекарство ребенку.

Влияние на организм

Действие Buprenorphine на организм продолжается до 8 часов. Эйфория от него менее сильная, чем от других опиоидов, но обезболивающее действие более эффективное. При внутривенном введении действие начинается через 15 минут. 0,3 мг бупренорфина равны по силе воздействия 10 мг морфина, то есть он в 30 раз сильнее как анальгетик.   

Побочными эффектами являются:

• угнетение дыхательных функции;
• учащение или урежение сердцебиения;
• гипотензия, головокружение, тошнота;
• нарушение логики мышления, галлюцинации;
• сухость во рту, повышенная реакция на холод;
• сужение зрачков.

Если приём препарата сочетается с алкоголем и другими анальгетиками или седативными средствами, то это приводит к угнетению ЦНС.

Как я должен принимать бупренорфин?

Никогда не принимайте бупренорфин в больших количествах или дольше, чем вам рекомендовал врач. Неправильное использование бупренорфина увеличивает риск серьезных побочных эффектов или смерти. Даже если вы использовали другие наркотические препараты, у вас все равно могут возникнуть серьезные побочные эффекты от приема бупренорфина. Тщательно следуйте инструкциям по дозировке препарата. Сообщите врачу, если вам кажется, что эффект от применения препарата снижается, а также если он облегчает боль.

Никогда не дробите таблетку, чтобы смешать с жидкостью для внутривенного введения наркотика. Эта практика привела к смерти в результате неправомерного использования бупренорфина и аналогичных препаратов.

Таблетки бупренорфина для сублингвального применения должны быть помещены под язык и раствориться. Не жуйте таблетку и не глотайте ее целиком. Если ваш врач прописал более 2 таблеток за прием, поместите нужное количество таблеток под язык одновременно и дайте им полностью рассосаться.

На случай чрезвычайной ситуации всегда носите с собой карточку с медицинскими противопоказаниями или документ, где указано, что вы принимаете бупренорфин. Любой лечащий вас врач, стоматолог или врач неотложной медицинской помощи, должен знать, что вы лечитесь от наркотической зависимости. Убедитесь, что члены вашей семьи знают, что вы принимаете бупренорфин на случай, если им придется говорить вместо вас при чрезвычайной ситуации.

Для того, чтобы удостовериться, что лечение не вызовет вредных эффектов, необходимо часто проверять работу печени путем сдачи анализов крови. Регулярно посещайте врача.

Если вам предстоит перенести любое хирургическое вмешательство, заранее предупредите хирурга, что вы принимаете бупренорфин. Возможно, вам придется прекратить прием препарата на короткое время.

После длительного применения не прекращайте резко принимать бупренорфин, в противном случае могут возникнуть неприятные абстинентные симптомы. Узнайте у своего врача, как избежать синдрома отмены, когда вы прекратите принимать бупренорфин. Возможно, будет необходимо постепенно уменьшать дозу , прежде чем полностью прекратить лечение.

Храните препарат при комнатной температуре в сухом и прохладном месте.

Следите за количеством лекарства при использовании каждого нового флакона. Бупренорфин является наркотиком, и вы должны знать, если кто-то неправильно или без рецепта использует ваше лекарство.

Способ применения и дозы

Внутрь. Дозы препарата подбирают индивидуально в зависимости от тяжести заболевания и состава диеты.

Ферментные препараты следует принимать во время или сразу после каждого приема пищи.

Особенная лекарственная форма препарата Креон Микро с меньшим размером гранул
специально разработана для применения у детей, так как им трудно проглотить капсулу
целиком. Данная лекарственная форма позволяет более точно подобрать индивидуальную
дозу с более низкой активностью липазы, что необходимо для адекватного лечения детей.
Гранулы можно добавлять к небольшому количеству мягкой пищи, не требующей
пережевывания и имеющей кислый вкус (pH

Размельчение или разжевывание гранул, а также смешивание их с пищей или жидкостью с
pH более 5,5 может разрушить их защитную кишечнорастворимую оболочку. Это может
привести к раннему высвобождению ферментов в полости рта, снижению эффективности
и раздражению слизистых оболочек. Необходимо убедиться, что во рту не осталось
гранул.

Важно обеспечить достаточный постоянный прием жидкости пациентом, особенно при
повышенной потере жидкости. Неадекватное потребление жидкости может привести к
возникновению или усилению запора.. Доза для взрослых и детей при муковисцидозе

Начальная доза для грудных детей должна составлять от 2000 до 5000 липазных
единиц на каждое кормление (обычно 120 мл), затем доза должна быть
скорректирована, и составлять не более 2500 липазных единиц/кг на кормление
при максимальной суточной дозе 10000 липазных единиц/кг

Доза для взрослых и детей при муковисцидозе. Начальная доза для грудных детей должна составлять от 2000 до 5000 липазных
единиц на каждое кормление (обычно 120 мл), затем доза должна быть
скорректирована, и составлять не более 2500 липазных единиц/кг на кормление
при максимальной суточной дозе 10000 липазных единиц/кг.

Доза зависит от массы тела и должна составлять в начале лечения 1000 липазных
единиц/кг на каждый прием пищи для детей младше четырех лет, и 500 липазных
единиц/кг во время приема пищи для детей старше четырех лет и взрослых.

Дозу следует определять в зависимости от выраженности симптомов заболевания,
результатов контроля за стеатореей и поддержания адекватного нутритивного
статуса.

Суточная доза для большинства пациентов не должна превышать 10000
липазных единиц/кг массы тела или 4000 липазных единиц/г потребленного жира.

Введение через гастростомическую трубку

При наличии медицинских показаний препарат Креон Микро можно вводить через
гастростомическую трубку. Размер гранул препарата составляет 0,7–1,0 мм

Важно
убедиться в правильном выборе шприца и трубки с учетом размера гранул препарата.
Препарат Креон Микро содержит гранулы размером 0,7–1,0 мм и должен проходить
через трубку размером ≥ 12 Fr.

Общие рекомендации: для сохранения целостности гранул препарата Креон Микро и
предотвращения закупоривания трубки или слипания гранулы следует смешивать с
небольшим количеством густой жидкости с кислым значением рН или детским питанием
(например, с яблочным пюре, фруктовым соком, простым сиропом, жирным йогуртом)
(pH

— Налейте густую жидкость («густота нектара») с кислым значением рН (яблочное
пюре, детское питание, простой сироп, жирный йогурт) в небольшой чистый
контейнер (15 мл густой жидкости/яблочного пюре на мерную ложечку)

— Добавьте гранулы в контейнер. Аккуратно перемешайте, чтобы равномерно
распределить гранулы по жидкости.

— Если возможно, приостановите введение пищи через трубку и промойте ее
достаточным количеством воды (20–30 мл воды).

— Наберите смесь из контейнера в шприц для энтерального питания подходящего
размера, с учетом размера трубки и необходимого объема жидкости.

— Медленно вводите смесь через трубку, аккуратно надавливая на шприц

— Промойте трубку достаточным количеством воды (20–30 мл) и возобновите
питание, если необходимо

При использовании трубок меньшего размера (диаметра)

Примечание:

*На каждые 10000 ЕД липазы следует использовать примерно 10 мл 8,4 % раствора
натрия бикарбоната, что соответствует 800 мг натрия бикарбоната.

Необходимо убедиться, что гранулы растворены.

Доза при других состояниях, сопровождающихся экзокринной недостаточностью поджелудочной железы

История

В 1969 году исследователи из Reckitt and Colman (ныне Reckitt Benckiser ) потратили 10 лет на попытки синтезировать опиоидное соединение, «со структурами, значительно более сложными, чем морфин, могли бы сохранять желаемое действие, одновременно избавляясь от нежелательных побочных эффектов». Физическая зависимость и отмена самого бупренорфина остаются важными проблемами, поскольку бупренорфин является опиоидом длительного действия. Рекитт добился успеха, когда исследователи синтезировали RX6029, который показал успех в снижении зависимости у подопытных животных. RX6029 был назван бупренорфином и начал испытания на людях в 1971 году. К 1978 году бупренорфин был впервые запущен в Великобритании в виде инъекции для лечения сильной боли, а сублингвальный препарат был выпущен в 1982 году.

Pharmacology

Buprenorphine acts as a partial agonist of the μ-opioid receptor with a binding affinity of K~i~ = 1.5 nM; it also acts as an antagonist of the κ-opioid receptor with a binding affinity of K~i~ = 2.5 nM and the δ-opioid receptor with a binding affinity of K~i~ = 6.1 nM.

Buprenorphine exerts its effects by binding to and activating the receptor. This occurs because opioids structurally mimic endogenous endorphins which are naturally found within the body and also work upon the μ-opioid receptor set. The way in which opioids structurally mimic these natural endorphins results in their euphoria, pain relief and anxiolytic effects. This is because endorphins are responsible for reducing pain, causing sleepiness, and feelings of pleasure. They can be released in response to pain, strenuous exercise, orgasm, or general excitement.

Исследовать

Депрессия

Некоторые данные подтверждают использование бупренорфина при депрессии. Бупренорфин / самидорфан , комбинированный продукт бупренорфина и самидорфана (предпочтительный антагонист μ-опиоидных рецепторов ), оказывается полезным для лечения устойчивой к лечению депрессии .

Кокаиновая зависимость

В сочетании с самидорфаном или налтрексоном (антагонистами μ-опиоидных рецепторов) бупренорфин изучается для лечения кокаиновой зависимости , и недавно была продемонстрирована эффективность по этому показанию в крупномасштабных (n = 302) клинических испытаниях (при высокой дозе бупренорфина. 16 мг, но не малая доза 4 мг).

Неонатальное воздержание

Бупренорфин использовался для лечения абстинентного синдрома новорожденных , состояния, при котором новорожденные, подвергшиеся воздействию опиоидов во время беременности, демонстрируют признаки абстиненции. В Соединенных Штатах в настоящее время использование ограничено младенцами, участвующими в клинических испытаниях, проводимых в соответствии с утвержденной FDA заявкой на новые исследуемые препараты (IND). Предварительные исследования показывают, что бупренорфин сокращает время пребывания новорожденных в больнице по сравнению с метадоном. Состав на этаноле, используемый для новорожденных, стабилен при комнатной температуре не менее 30 дней.

Обсессивно-компульсивное расстройство

В одном исследовании было обнаружено, что бупренорфин эффективен в подгруппе людей с невосприимчивым к лечению обсессивно-компульсивным расстройством .

Chemistry

Buprenorphine is a semi-synthetic morphinan derivative of the opioid alkaloid thebaine. Like many opioids, such as codeine or hydrocodone, it is has a morphinan backbone.

Buprenorphine and other molecules of this class contain a polycyclic core of three benzene rings fused in a zig-zag pattern called phenanthrene. A fourth nitrogen containing ring is fused to the phenanthrene at R₉ and R₁₃. Buprenophine (along with other morphinans) contains an ether bridge between two of its rings, connecting the benzene and opposite cyclohexane ring through an oxygen group.

Buprenorphine is unique to human medical opioids as it contains an addition fused ring which connects to the lower cyclohexane ring at R₆ and R₁₄. This structure is called a endoethenotetrahydrooripavine backbone, often found in veterinarian opioids. It contains a hydroxy group (OH-) substituted on the benzene ring and a methoxy group bound to the lower cyclohexane ring. The backbone of buprenorphine is also substituted with a methyl cyclopropyl moeity on its amino group. Adjacent to its methoxy attachment, the cyclohexane ring is bonded to R₂ of a 2-butanol chain.

Действие бупренорфина

Бупренорфин начинает действовать менее чем через минуту при внутривенном введении и примерно через 15 минут при внутримышечном. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 5-20 мин.
Поскольку бупренорфин примерно в 30 раз сильнее морфина по своему обезболивающему эффекту, то 0.3 мг этого препарата эквивалентны 10 мг морфина.
Максимальный анальгетический эффект бупренорфин оказывает при дозировке 1.2-1.5 мг, но такие дозы препарата могут привести к угнетению дыхания.
По продолжительности действия бупренорфин превосходит морфин в два раза: при внутривенном и внутримышечном введении эффект длится 6-8 часов.
В целом, действие препарата сходно с действием других препаратов опиоидной группы, таких как морфин и метадон, но при более ярко выраженном анальгезирующем (обезболивающем) эффекте, и менее выраженном эйфорическом. Преимущества препарата при медицинском применении для уменьшения хронического болевого синдрома заключаются в его низкой токсичности, быстродействии (даже в случае орального введения (сублингвальные  таблетки)) и длительности воздействия. К тому же препарат вызывает гораздо меньшую зависимость. Побочные эффекты, могущие возникнуть в результате однократного приема высокой дозы препарата: угнетение дыхательного центра, брадикардия, тахикардия, гипотензия, головокружение, головная боль, спутанность сознания, галлюцинации, тошнота, рвота, сухость во рту, повышенная чувствительность к холоду, миоз (сужение зрачков).
При одновременном приеме с другими наркотическими анальгетиками, бензодиазепинами, седативными средствами и алкоголем может вызвать угнетение ЦНС.
В связи с тем, что толерантность к бупренорфину практически не растет, а так же с учетом его слабой токсичности, препарат наряду с метадоном широко применяется в западной медицине для заместительной поддерживающей терапии.

Legal status

In the European Union, buprenorphine can be prescribed either alone or in combination with another substance and is approved for the treatment of opioid addiction.

• Austria: Buprenorphine is legal for medical use under the AMG (Arzneimittelgesetz Österreich) and illegal when sold or possessed without a prescription under the SMG (Suchtmittelgesetz Österreich).[citation needed]
• Canada: Buprenorphine is a schedule I substance in Canada and is only available with a valid prescription.
• Germany: Buprenorphine is controlled under Anlage III BtMG (Narcotics Act, Schedule III) as of September 1, 1984. It can only be prescribed on a narcotic prescription form.
• Netherlands: Buprenorphine a List II drug of the Opium Law, although special rules apply to its prescription and dispensation.[citation needed]
• Russia: Buprenorphine is a Schedule II controlled substance.
• Sweden: Buprenorphine is a class IV controlled substance.
• Switzerland: Buprenorphine is a controlled substance specifically named under Verzeichnis A. Medicinal use is permitted.
• United States: Buprenorphine, either alone or in combination with naloxone (as, for example, Suboxone), is a Schedule III drug.[citation needed]

  Prior to the approval of Suboxone in the U.S. for treating opioid addiction, the Drug Addiction Treatment Act of 2000 was passed. This law gives the Secretary of Health and Human Services the authority to grant a waiver to all physicians with appropriate training to prescribe and administer narcotics from Schedules III-V in the treatment of drug addiction. Prior to the passage of this law such authority was restricted solely to physicians working in an outpatient clinic specifically designed for treatment of addiction. The waiver, which requires the physician to undergo an 8-hour training course, initially allowed that physician to treat only 10 patients in this manner; as of 2016, this limit has been increased to 275.

Общество и культура

Регулирование

Соединенные Штаты

В Соединенных Штатах бупренорфин и бупренорфин с налоксоном были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов, в октябре 2002 года. DEA изменило график приема бупренорфина из списка V в список III незадолго до утверждения. ACSCN для бупренорфина — 9064, и, будучи веществом из Списка III, он не имеет годовой квоты на производство, установленной DEA. Используемая соль представляет собой гидрохлорид, коэффициент конверсии свободного основания которого составляет 0,928.

За годы до того, как бупренорфин / налоксон был одобрен, Рекитт Бенкизер лоббировал в Конгрессе помощь в разработке Закона 2000 года о лечении наркозависимости , который давал полномочия министру здравоохранения и социальных служб разрешать врачам, имеющим определенную подготовку, выписывать и назначать лекарства. список III, IV или V наркотических средств для лечения зависимости или детоксикации. До принятия этого закона такое лечение не разрешалось в амбулаторных условиях, за исключением клиник, специально предназначенных для лечения наркозависимости.

Отказ от прав, который может быть предоставлен после завершения восьмичасового курса, необходим для амбулаторного лечения опиоидной зависимости бупренорфином. Первоначально количество людей, которых мог лечить каждый утвержденный врач, было ограничено до 10. Это было в конечном итоге изменено, чтобы позволить утвержденным врачам лечить бупренорфином от опиоидной зависимости до 100 человек в амбулаторных условиях. Администрация Обамы увеличила этот лимит, увеличив количество пациентов, которым врачи могут назначать лекарства, до 275. 14 января 2021 года Министерство здравоохранения и социальных служб США объявило, что больше не будет требоваться отказ от права прописывать бупренорфин для лечения. до 30 человек одновременно.

Нью-Джерси разрешил парамедикам давать бупренорфин людям на месте происшествия после того, как они выздоровели от передозировки.

Европа

В Европейском союзе субутекс и субоксон, сублингвальные таблетки с высокими дозами бупренорфина, были одобрены для лечения расстройства, связанного с употреблением опиоидов, в сентябре 2006 года. В Нидерландах бупренорфин включен в список II Закона об опиуме , хотя к нему применяются особые правила и рекомендации. его рецепт и разрешение.

Торговые марки

Бупренорфин доступен под торговыми названиями Cizdol, Brixadi (еженедельные и ежемесячные инъекции депо, одобренные в США FDA для лечения зависимости в 2020 году), Suboxone (с налоксоном), Subutex (обычно используется при расстройствах, связанных с употреблением опиоидов), Zubsolv, Bunavail, Buvidal. (еженедельные и ежемесячные инъекции депо, одобренные в Великобритании, Европе и Австралии для лечения зависимости в 2018 г.), Sublocade (ежемесячные инъекции, одобренные в США в 2018 г.), Пробуфин, Темгезик ( сублингвальные таблетки от умеренной до сильной боли), Бупренекс ( растворы для инъекций, часто используемые при острой боли в учреждениях первичной медико-санитарной помощи), Норспан и Бутранс ( трансдермальные препараты, применяемые при хронической боли).

Бупренорфин был представлен в большинстве европейских стран как трансдермальный препарат (продаваемый как Transtec) для лечения хронической боли, не поддающейся лечению неопиоидами.

Побочные эффекты

Побочные эффекты аналогичны побочным эффектам бупренорфина и других опиоидов. Кроме того, налоксон может вызывать симптомы отмены у людей, зависимых от опиоидов. Наиболее частые побочные эффекты (в порядке от наиболее частых до наименее распространенных) сублингвальных таблеток включают: головные боли , синдром отмены опиоидов , боль, тошноту, повышенное потоотделение и проблемы со сном . Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдаемыми в составах пленок, являются боль в языке , снижение чувствительности и покраснение во рту, головная боль, тошнота, рвота, чрезмерное потоотделение , запор , признаки и симптомы отмены опиоидов, трудности со сном, боль и отек конечностей.

Бупренорфин / налоксон имеет более мягкий профиль побочных эффектов, чем метадон, и имеет ограниченные респираторные эффекты из-за эффектов как агонистов, так и антагонистов. Однако бупренорфин / налоксон может быть менее безопасным, чем метадон, для людей со стабильным заболеванием печени, поскольку он может повышать уровень ферментов печени.

Зависимость и уход

Бупренорфин / налоксон при приеме в избытке может вызывать симптомы дисфории у людей, не страдающих опиоидной зависимостью / толерантностью, из-за того, что бупренорфин является частичным агонистом опиоидов. Сублингвальный состав комбинации бупренорфина / налоксона был разработан для уменьшения возможности инъекции лекарства по сравнению с одним бупренорфином. Если комбинация принимается подъязычным путем, как указано, добавление налоксона не уменьшает эффекты бупренорфина. Когда комбинированная сублингвальная таблетка растворяется и вводится опиоидозависимым людям, может возникнуть эффект отмены из-за высокой парентеральной биодоступности налоксона. Хотя этот механизм потенциально может сдерживать внутривенную инъекцию, состав субоксона все еще может производить «высокий» опиоидный агонист при сублингвальном применении лицами, не имеющими зависимости, что приводит к зависимости от опиоидов.

Диагностика

При диагностике врач должен дифференцировать острый панкреатит от аппендицита, холецистита, прободной язвы желудка, острой кишечной непроходимости, острого ишемического абдоминального синдрома и других острых состояний с похожими симптомами.

Вв международной клинике Медика24 проводится полный комплекс диагностических обследований при остром воспалении поджелудочной железы.

• Общее и биохимическое исследование крови. Общий и биохимический анализы крови при остром панкреатите показывают повышение уровня лейкоцитов, СОЭ, пониженный гематокрит (объем кровяных телец), повышение уровня амилазы, липазы, глюкозы, снижение уровня общего белка, альбуминов, глобулинов, повышение уровня С-реактивного белка, мочевины.
• Биохимический анализ мочи. Исследование мочи показывает повышение уровня амилазы, наличие эритроцитов, лейкоцитов, белков.
• Ионограмма. Это исследование показывает снижение уровней кальция, натрия, калия в крови в результате неукротимой рвоты и обезвоживания организма.
• УЗИ поджелудочной железы и органов брюшной полости. Ультразвуковое исследование показывает увеличение поджелудочной железы, участки неоднородности ее ткани, изменение формы, неровность ее контуров, наличие жидкости в брюшной полости, забрюшинном пространстве.
• Рентген. Рентгенография живота и нижней части легких показывает вздутие кишечника, наличие плеврального выпота.
• Лапароскопия. Это визуальный метод обследования. Через прокол в брюшной стенке внутрь вводится миниатюрная видеокамера с подсветкой, изображение с которой поступает на монитор компьютера. С его помощью врач может установить причину закупорки протока поджелудочной железы, исследовать очаг воспаления, обнаружить геморрагический экссудат, участки некроза ткани, кровоизлияния и другие характерные признаки заболевания.
• КТ. Компьютерная томография помогает обнаружить участки некроза ткани поджелудочной железы, псевдокисты, подробно исследовать структуру органа.
• МРТ. Магнитно-резонансная томография может быть использована для получения дополнительных диагностических данных.

Вред и зависимость от бупренорфина

Бупренорфин, в отличие от нелегальных наркотиков, малотоксичен для печени, внутренних органов и организма в целом. Даже при длительном употреблении, зависимость к препарату возникает гораздо реже, чем к другим опиатным агонистам, таким как морфин или героин. Это обусловлено тем, что по уровню возникающей эйфории и другим наркотическим эффектам бупренорфин значительно уступает морфину. В связи с этим Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по лекарственной зависимости не включил бупренорфин в «Единую конвенцию о наркотических средствах», но с учетом вызываемых им психологических эффектах, внес его в «Конвенцию о психотропных агентах» 1971 г. (список Ш).
При прекращении приема препарата после длительного – в течение нескольких месяцев — его употребления, может возникнуть синдром отмены (абстиненция). Этот синдром проявляется в беспокойстве, раздражительности, бессоннице, ознобах, чередующихся с жаром, судорожных подергиваниях мышц, резях в животе, тошноте и рвоте. Бупренорфин также легко проникает через плацентарный барьер и может способствовать нарушению
внутриутробного развития, поэтому назначение бупренорфина не рекомендуется беременным и кормящим матерям.